醫(yī)療器械中環(huán)氧乙烷滅菌殘留物來源的分析

——轉(zhuǎn)自公眾號：中國器審

一、背景

      一般情況下，采用環(huán)氧乙烷滅菌的醫(yī)療器械應(yīng)當(dāng)對滅菌后相關(guān)殘留物進(jìn)行分析評價，因?yàn)闅埩袅康亩嗌倥c接觸醫(yī)療器械的相關(guān)人員的健康息息相關(guān)。環(huán)氧乙烷是一種中樞神經(jīng)抑制劑。若與皮膚接觸迅速發(fā)生紅腫，數(shù)小時后起泡，反復(fù)接觸可致敏。液體濺入眼內(nèi)，可致角膜灼傷。若長期少量接觸，可見有神經(jīng)衰弱綜合征和植物神經(jīng)功能紊亂。有報道表明，大鼠急性口服LD50為330mg/Kg，環(huán)氧乙烷可使小鼠骨髓染色體的畸變率提高。有報道，與環(huán)氧乙烷接觸的工作人員致癌率和死亡率較高。2-氯乙醇若與皮膚接觸，可出現(xiàn)皮膚紅斑；可經(jīng)皮吸收引起中毒。口服可致死。若慢性長期接觸有可對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肺造成損傷。國內(nèi)外對于乙二醇的研究結(jié)果一致認(rèn)為其本身毒性較低。其在體內(nèi)代謝過程與乙醇相同，經(jīng)過乙醇脫氫酶及乙醛脫氫酶的代謝，主要產(chǎn)物為乙醛酸、草酸和乳酸，毒性較高。因此，多項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中均對經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌后相關(guān)殘留物有具體要求。如：GB/T 16886.7-2015《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》、YY0290.8-2008《眼科光學(xué) 人工晶狀體 第8部分：基本要求》等標(biāo)準(zhǔn)中對環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇的殘留量的限值有詳細(xì)規(guī)定。GB/T 16886.7-2015中明確表示，當(dāng)使用環(huán)氧乙烷滅菌的醫(yī)療器械中存在2-氯乙醇時,其最大允許殘留量也有明確限值。因此，要從環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)、運(yùn)輸、存儲環(huán)節(jié)，醫(yī)療器械的生產(chǎn)環(huán)節(jié)、滅菌環(huán)節(jié)來綜合分析常見殘留物（環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇）的產(chǎn)生。

二、滅菌殘留物的分析

    環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)工藝分為氯醇法和氧化法。其中氯醇法為早期環(huán)氧乙烷生產(chǎn)方法。主要包含兩個反應(yīng)過程：第一步：C２H４＋HClO——CH２Cl-CH２OH；第二步：CH２Cl-CH２OH＋CaOH2——C2H4O＋CaCl2＋H2O。其反應(yīng)過程中間產(chǎn)物為2-氯乙醇（CH２Cl-CH２OH）。因氯醇法技術(shù)落后，嚴(yán)重污染環(huán)境，加之產(chǎn)物對設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，大部分廠家已經(jīng)淘汰。氧化法分為空氣法和氧氣法。根據(jù)氧氣純度的不同，生產(chǎn)中的主要包含兩個反應(yīng)過程：第一步：2C2H4＋O2——2C2H4O；第二步：C2H4＋３O2——2CO2＋H2O。目前，環(huán)氧乙烷的工業(yè)生產(chǎn)主要采用以銀為催化劑的乙烯直接氧化法工藝。因此，環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)工藝是決定滅菌后對2-氯乙醇進(jìn)行評價的一個因素。

參照GB/T 16886.7-2015標(biāo)準(zhǔn)中的相關(guān)規(guī)定執(zhí)行環(huán)氧乙烷滅菌過程的確認(rèn)和開發(fā)，根據(jù)環(huán)氧乙烷的物理化學(xué)特性，滅菌后大部分殘留物以原形存在。影響殘留量的因素主要包括醫(yī)療器械對環(huán)氧乙烷的吸附、包裝材料及厚度、滅菌前后的溫濕度、滅菌作用時間及解析時間、儲存條件等，以上因素決定了環(huán)氧乙烷的逃逸能力。有文獻(xiàn)[5]報道,環(huán)氧乙烷滅菌濃度通常選擇300-1000mg.L-1。滅菌時環(huán)氧乙烷的損耗因素主要包括：醫(yī)療器械的吸附、在一定濕度條件的水解等。濃度在500-600mg.L-1是相對經(jīng)濟(jì)有效的，降低環(huán)氧乙烷的消耗與滅菌物品上的殘留，節(jié)約了滅菌成本。

      氯在化學(xué)工業(yè)中有著廣泛的應(yīng)用，許多產(chǎn)品與我們息息相關(guān)。既可作為中間體，如氯乙烯；也可作為終產(chǎn)品，如漂白劑。同時氯也存在于空氣、水等環(huán)境中，對人體的危害也是顯而易見的。因此，在相關(guān)醫(yī)療器械經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌時，應(yīng)當(dāng)考慮綜合分析產(chǎn)品的生產(chǎn)、滅菌、存儲等環(huán)節(jié)，有針對性地采取相應(yīng)的措施控制2-氯乙醇的殘留量。

      有文獻(xiàn)報道，創(chuàng)口貼經(jīng)過環(huán)氧乙烷滅菌，解析72小時后，2-氯乙醇的含量達(dá)到近150μg/片，參照GB/T16886.7-2015的標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的短期接觸器械，2-氯乙醇對患者的平均日劑量不應(yīng)超過9mg，其殘留量遠(yuǎn)低于標(biāo)準(zhǔn)中的限值。

有研究對3種縫合針線中環(huán)氧乙烷及2-氯乙醇的殘留量進(jìn)行測定，材質(zhì)為尼龍線的帶線縫合針，環(huán)氧乙烷的結(jié)果為未檢出，2-氯乙醇結(jié)果為53.7μg.g-1。YY 0167-2005中規(guī)定了非吸收性外科縫線環(huán)氧乙烷檢出限值，對2-氯乙醇未做規(guī)定。縫合線在生產(chǎn)過程中有大量工業(yè)用水的可能。我國地面水的四類水質(zhì)是適用于一般工業(yè)保護(hù)區(qū)及人體非直接接觸的用水區(qū)，普遍經(jīng)過漂白粉處理，可控制水中的藻類及微生物，用于殺菌衛(wèi)生防疫。其主要有效成分為次氯酸鈣，是由氯氣通入石灰石生成。次氯酸鈣在空氣中易降解，主要反應(yīng)式為：Ca(ClO)2+CO2+H2O——CaCO3+2HClO。次氯酸在光照下易分解為鹽酸和水，主要反應(yīng)式為：2HClO+光照——2HCl+O2。氯負(fù)離子易吸附在縫合線中，在一定的弱酸性或弱堿性環(huán)境下，環(huán)氧乙烷開環(huán)與其生成2-氯乙醇。

有文獻(xiàn)報道，用丙酮超聲提取人工晶狀體樣品殘留的2-氯乙醇，利用氣相色譜-質(zhì)譜法測定，但并未檢出。YY0290.8-2008《眼科光學(xué) 人工晶狀體 第8部分：基本要求》中，規(guī)定人工晶狀體上2-氯乙醇?xì)埩袅棵恐幻刻觳粦?yīng)超過2.0μg，每個晶狀體總量不應(yīng)超過5.0μg。GB/T16886.7-2015標(biāo)準(zhǔn)中提到2-氯乙醇?xì)埩粢鸬难鄱拘允峭人江h(huán)氧乙烷的4倍。

      綜上所述，在評價醫(yī)療器械經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌后的殘留物時，對環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注，但也應(yīng)根據(jù)實(shí)際綜合分析其殘留情況。

在醫(yī)療器械滅菌過程中，部分一次性使用醫(yī)療器械或包裝材料的原材料包括聚氯乙烯（PVC），PVC樹脂在加工中因樹脂分解也會產(chǎn)生極少量的氯乙烯單體。GB10010-2009 醫(yī)用軟聚氯乙烯管材中規(guī)定了氯乙烯單體含量不能超過1μg.g-1。氯乙烯在催化劑（過氧化物等）或光、熱作用下容易發(fā)生聚合，生成聚氯乙烯，統(tǒng)稱為氯乙烯樹脂。聚氯乙烯受熱超過100℃或經(jīng)過紫外線輻射照射會存在氯化氫氣體逃逸的可能性。那么包裝內(nèi)氯化氫氣體與環(huán)氧乙烷結(jié)合會生成一定量的2-氯乙醇。

       乙二醇，性質(zhì)穩(wěn)定，不易揮發(fā)。環(huán)氧乙烷中的氧原子帶兩個孤對電子，具有較強(qiáng)的親水性，在與氯負(fù)離子共存的情況下，更容易生成乙二醇。例如：C2H4O+NaCl＋H2O——CH２Cl-CH２OH+NaOH。此過程反應(yīng)端為弱堿性，生成端為強(qiáng)堿性，這種反應(yīng)發(fā)生率較低。發(fā)生率更高的是環(huán)氧乙烷遇水生成乙二醇：C2H4O+H2O——CH2OH-CH2OH，且環(huán)氧乙烷水合作用會抑制其與游離氯負(fù)離子的結(jié)合。

      醫(yī)療器械生產(chǎn)、滅菌、存儲、運(yùn)輸、使用等環(huán)節(jié)中，若引入氯負(fù)離子，存在環(huán)氧乙烷與其發(fā)生反應(yīng)生成2-氯乙醇的可能性。由于生產(chǎn)環(huán)節(jié)中氯醇法已經(jīng)被淘汰，那么其中間產(chǎn)物2-氯乙醇不會在直接氧化法中出現(xiàn)。醫(yī)療器械的生產(chǎn)環(huán)節(jié)，某些原材料對環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇具有極強(qiáng)的吸附特性，那么滅菌后進(jìn)行解析時必須考慮其殘留量的控制。此外，醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中，原料、添加劑、反應(yīng)抑制劑等含有以氯化物形式存在的無機(jī)鹽，在滅菌時，須考慮環(huán)氧乙烷在酸性或堿性條件下開環(huán)，發(fā)生SN2反應(yīng)，與游離的氯負(fù)離子結(jié)合生成2-氯乙醇的可能性。

目前，常用檢測環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇的方法為氣相法。環(huán)氧乙烷還可以用品紅亞硫酸試液對比色法進(jìn)行檢測，但其缺點(diǎn)是檢測結(jié)果的真實(shí)性受實(shí)驗(yàn)條件影響的因素較多，如保證實(shí)驗(yàn)環(huán)境溫度37°C的恒定從而控制乙二醇的反應(yīng)，顯色處理后的待測液放置時間等。因此，在有資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室，經(jīng)過確認(rèn)的方法學(xué)驗(yàn)證（包括準(zhǔn)確度、精密度、線性、靈敏性等）對于殘留量的定量檢測有參考意義。

三、對審評工作的思考

環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇是醫(yī)療器械進(jìn)行環(huán)氧乙烷滅菌后常見的殘留物。開展殘留物評價，應(yīng)考慮環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)、存儲、醫(yī)療器械的生產(chǎn)、滅菌等環(huán)節(jié)相關(guān)物質(zhì)的引入。

實(shí)際醫(yī)療器械審評工作中還應(yīng)關(guān)注兩個問題：1、是否需要進(jìn)行2-氯乙醇的殘留量的檢測。在環(huán)氧乙烷生產(chǎn)環(huán)節(jié)，若采用傳統(tǒng)氯醇法，盡管在生產(chǎn)過程中會采取提純、過濾等方法，環(huán)氧乙烷氣體在一定程度上還是會含有中間產(chǎn)物2-氯乙醇，應(yīng)對其殘留量進(jìn)行評價。若采用氧化法，沒有2-氯乙醇的引入，但應(yīng)考慮環(huán)氧乙烷反應(yīng)過程中相關(guān)抑制劑、催化劑等的殘留量。醫(yī)療器械在生產(chǎn)過程中大量使用工業(yè)用水，成品中也會吸附一定量的次氯酸、氯負(fù)離子，這些是殘留物中可能存在2-氯乙醇的原因。還存在醫(yī)療器械的原材料及包裝中是含有氯元素的無機(jī)鹽或結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、不易斷鍵的高分子材料等情況，因此要綜合分析2-氯乙醇?xì)埩袅康娘L(fēng)險是否一定需要檢測來進(jìn)行評價，若有充分的證據(jù)表明不會引入2-氯乙醇或低于檢測方法的檢測限，可以不考慮用檢測來控制其風(fēng)險。2、對于乙二醇的殘留量的分析評估。與環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇相比，乙二醇?xì)埩粑锝佑|毒性較低，但由于環(huán)氧乙烷生產(chǎn)、使用過程中還會接觸二氧化碳和水，而環(huán)氧乙烷與水又容易生產(chǎn)乙二醇，滅菌后乙二醇的含量與環(huán)氧乙烷的純度相關(guān)，也與包裝、微生物中的水分及滅菌的溫濕度環(huán)境相關(guān)，因此應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況考慮對乙二醇進(jìn)行評價。

標(biāo)準(zhǔn)是醫(yī)療器械技術(shù)審評的工具之一，醫(yī)療器械技術(shù)審評工作要關(guān)注產(chǎn)品的設(shè)計(jì)研發(fā)、生產(chǎn)、存儲、使用等各環(huán)節(jié)安全有效的基本要求，綜合分析影響安全有效的因素，要做到理論聯(lián)系實(shí)際，基于科學(xué)、基于事實(shí)，而不是直接引用標(biāo)準(zhǔn)，脫離產(chǎn)品設(shè)計(jì)、研發(fā)、生產(chǎn)、使用的實(shí)際情況。審評工作應(yīng)當(dāng)更加關(guān)注醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量體系對于相關(guān)環(huán)節(jié)的控制，同時現(xiàn)場審評也應(yīng)當(dāng)以“問題”為導(dǎo)向，充分發(fā)揮“眼睛”的作用從而達(dá)到提高審評質(zhì)量，科學(xué)審評的目的。